Centro
Studi malattie dell’uvea a cura del dr. Giulio Modorati
Dal
1982, data in cui apparvero le prime pubblicazioni scientifiche sulle patologie
oculari correlate all’AIDS, ad oggi la frequenza e la gravità di alcune
patologie oculari HIV correlate, ed in particolare della più grave, la retinite
da Cytomegalovirus (CMV), si è fortemente modificata. Questo grazie soprattutto
alla introduzione dal 1997 della “Highly Active Antiretroviral Therapy” (HAART),
costituita da un’associazione di tre o più farmaci appartenenti alla classe
degli inibitori delle proteasi e degli anti-retrotrascrittasi virali. La
retinite da CMV in epoca pre HAART si manifestava nel 10-40% dei soggetti con
AIDS. Il rischio di patologia da CMV era correlato alla gravità e alla durata
della immunodepressione con una probabilità di sviluppare la malattia stimata
attorno al 21% in due anni nei pazienti con numero di linfociti CD4+ inferiore a
100/mm3. Dopo l’impiego della HAART l’incidenza annuale della
retinite da CMV nel paziente con AIDS è scesa di circa 7 volte ed è oggi
stimata attorno a 3,5%.
Alla quasi scomparsa di questa grave patologia si sono aggiunte, con
incidenza e gravità minore, nuove sindromi oculari e nuove patologie iatrogene.
In
uno ampio studio retrospettivo americano, pubblicato nel 1998 da W.G. Hodge e
collaboratori, venivano confrontati i dati sull’incidenza delle patologie
oculari tra una popolazioni con e senza infezione da HIV nel corso di alcuni
anni. I risultati evidenziarono che l’unica patologia oculare opportunistica
statisticamente più frequente nella popolazione con infezione da HIV era la
retinite da CMV, mentre le altre patologie infettive opportunistiche avevano una
frequenza uguale o addirittura inferiore rispetto alla popolazione senza
infezione da HIV.
Quindi, la retinite da CMV è l’unica patologia infettiva oculare
opportunistica prerogativa dei pazienti con infezione da HIV.
Attualmente, grazie
all’introduzione della HAART, il numero di pazienti con retinite da CMV si è
drasticamente ridotto e quindi, pur mantenendo tutta la sua pericolosità,
l’impatto psicologico di questa malattia è notevolmente diminuito.
Un'altra
patologia oculare, non infettiva, prerogativa dei pazienti HIV infetti,
è la microangiopatia retinica. Si tratta dell’alterazione retinica più
frequente che si riscontra durante la valutazione oftalmoscopica del paziente
con AIDS. La patologia è reversibile e non determina danni all’apparato
visivo del paziente.
Tutte le altre patologie di
natura infettiva intraoculari, che colpiscono i pazienti con infezione da HIV,
non presentano differenze nell’incidenza rispetto alla popolazione generale,
ma possono mostrare un decorso clinico
ed una prognosi differente.
Tra
queste ricordiamo le retiniti da VZV (Virus Varicella-zoster), da Toxoplasma
gondii, da Pneumocystis carinii, da Candida, da Treponema pallidum e da Mycobacterium tuberculosis.
A livello di annessi oculari esistono invece due patologie (Mollusco Contagioso
ed il Sarcoma di Kaposi) che, pur essendo presenti anche nella popolazione
generale, nei soggetti con infezione da HIV hanno una frequenza ed una gravità
superiore.
Infine, da annoverare tra le
malattie oculari prerogativa dei soli pazienti con AIDS, abbiamo le patologie
correlate all’uso di alcuni farmaci specifici. Queste patologie iatrogene sono
l’iridociclite da cidofovir (un farmaco antivirale con attività specifica
verso i virus della famiglia delle Herpesviridae)
ed una nuova sindrome uveitica da ricostituzione immunitaria che colpisce
selettivamente solo alcuni pazienti con pregressa retinite da CMV ed un’ottima
risposta al trattamento con gli HAART.
PATOLOGIE
OCULARI HIV CORRELATE
Patologie oculari prerogativa dei soli soggetti con infezione da HIV
Microangiopatia
da HIV
Si
tratta delle alterazioni retiniche di più frequente riscontro nei pazienti HIV
infetti. Oftalmoscopicamente le lesioni appaiono come dei noduli cotonosi,
microaneurismi, emorragie retiniche profonde e superficiali e zone di non
perfusione. La localizzazione dei noduli cotonosi è prevalentemente lungo le
arcate vascolari del polo posteriore (Fig.1 a,b.) o in sede peripapillare.
Possono essere singoli o multifocali, unilaterali o bilaterali.
Anatomopatologicamente
sono gli esiti di microinfarti delle fibre nervose retiniche. Mentre i
microaneurismi e le emorragiole retiniche profonde, che si trovano
nell’estrema periferia retinica, sono esiti di turbe circolatorie.
Le ipotesi patogenetiche riguardano un danno diretto delle cellule endoteliali
dei vasi retinici da parte del virus HIV e/o una vasculopatia da deposito di
immunocomplessi circolanti e/o danni da iperviscosità ematica. La
microangiopatia sembra essere più frequente nei pazienti con linfociti CD4+
inferiori a 100cell/mm3.
Per il suo aspetto oftalmoscopico e la sua maggiore frequenza nei pazienti con
basso numero di linfociti CD4, alcune lesioni possono entrare in diagnosi
differenziale con un focolaio iniziale di retinite da CMV.
Le lesioni tendono a essere autolimitanti e reversibili e quindi non necessitano
di alcun trattamento medico o chirurgico.
1a
1b
Fig.1a
e 1b. Retinografia a colori di una Microangiopatia da HIV bilaterale,
multifocale, caratterizzata da noduli cotonosi lungo le arcate vascolari al polo
posteriore e in sede peripapillare.
La
retinite da CMV rappresenta la più grave patologia virale oculare
opportunistica che può colpire i pazienti HIV infetti.
L’infezione si manifesta solo nei soggetti con grave immunodepressione
(linfociti CD4+ inferiori a 100cell/mm3) e che hanno avuto una
pregressa infezione sistemica da CMV.
La frequenza di questa malattia fino ad alcuni anni era fa elevatissima (25% dei
pazienti con AIDS) e di significato prognostico quoad vitam negativo.
Attualmente i nuovi trattamenti con HAART determinano rapide e consistenti
ricostituzioni immunitarie con valori di linfociti CD4 spesso superiori a 100
cell/mm3 in breve tempo. Ciò consente di impedire l’insorgenza
della retinite, di ridurre a zero i rischi di recidive e di sospendere i
trattamenti anti-CMV di mantenimento.
Oggigiorno, i nuovi casi di retinite o le recidive vengono riscontrate solo nei
pazienti con recente diagnosi di AIDS o che non possono eseguire il trattamento
con HAART e quindi con conta dei linfociti CD4+ sotto la soglia dei 100 cell/mm3.
L’aspetto oftalmoscopico della retinite è classicamente caratterizzato da
focolai di essudazione retinica (bianco-giallastri) con emorragie retiniche
imponenti, edema e vasculite occlusiva senza vitreite (Fig.2).
Fig.2
Grave retinite acuta da CMV con grave essudazione ed emorragie retiniche che si
sviluppano nel quadrante superiore risparmiando il polo posteriore.
La
localizzazione della lesione è prevalentemente lungo le arcate vascolari con
tendenza al rapido aumento dimensionale se non trattata.
L’infezione esita in necrosi della retina invasa e quindi alla sua atrofia
completa (Fig.3).
I bordi della cicatrice retinica sono un repere molto importante perché ci
permettono di capire se la lesione è spenta, in via di remissione o
riaccensione.
Fig.3 Esiti cicatriziali di una grave retinite da CMV che risparmiano solo il polo posteriore. Esistono rare forme di retinite con un danno acuto prevalentemente vasculitico e in maniera minore retinico (Fig.4).
Fig.4
Retinite da CMV con grave componente vasculitica caratterizzata da grossi
“manicotti perivascolari”.
Nella
pratica clinica la diagnosi di retinite da CMV avviene sulla base della
valutazione oftalmoscopica, sulla conoscenza dello stato di immunocompromissione
(CD4 inferiori a 100 cell/mm3) e dalla presenza di altre
localizzazioni (ulcere esofagee o enteriche, polmonite, encefalite) e/o di segni
di infezione sistemica da CMV.
Nei casi dubbi si può eseguire un prelievo dell’umor acqueo e valutare,
mediante tecniche di amplificazione genica (Polymerase Chain Reaction, PCR), la
presenza del DNA virale del CMV.
La diagnosi differenziale deve essere posta con altre retiniti virali (Herpes
simplex e zoster), retinocoroidite da toxoplasmosi e le occlusioni venose
parcellari.
La terapia si basa,
nell’immediatezza della diagnosi, sul trattamento d’attacco anti CMV (ganciclovir
5 mg/kg o foscarnet 90 mg/kg endovena due volte al giorno per 14-21 giorni) e
successivamente con il mantenimento (ganciclovir 5 mg/kg o foscarnet 90-120
mg/kg endovena una volta al giorno).
Contemporaneamente
il paziente verrà sottoposto, quando possibile, alla terapia sistemica con
HAART che, determinando una rapida immunoricostituzione (CD4+ superiori a
100-150 cell/mmc), consentirà, nella maggior parte dei casi la sospensione
ragionata della terapia di mantenimento.
In alcuni casi di grave retinite localizzata in aree retiniche delicate per la
funzionalità visiva, come la macula ed il nervo ottico, (Fig. 5 a,b) può
essere indicata anche l’iniezione intravitreale di ganciclovir che, portando
dosi adeguate di farmaco direttamente all’interno dell’occhio, può bloccare
più rapidamente la progressione della lesione.
Fig.5
a,b. La retinografia 5a mostra una retinite da Cytomegalovirus coinvolgente la
testa del nervo ottico mentre nella 5b la retinite occupa completamente il polo
posteriore e la macula.
Quando la lesione è
completamente cicatrizzata, le scadenze dei controlli oculistici saranno dettate
dallo stato di immunocompromissione del paziente.
Uveite
da Cidofovir
Il
cidofovir si è rivelato un ottimo farmaco anti CMV. La lunga emivita permette
con una somministrazione endovena ogni 15 giorni di ottenere livelli plasmatici
sufficienti per ottenere una stabile soppressione virale.
Tuttavia dopo la somministrazione, da pochi giorni ad un mese, sono state
segnalate iridocicliti sinechianti ed ipotonie bulbari. Tali reazioni uveali si
riescono a dominare con l’utilizzo di steroidi locali e con la sospensione del
farmaco.
Uveite
da Immuno Ricostituzione
Una
nuova sindrome oculare è comparsa da alcuni anni come possibile causa di calo
dell’acuità visiva nei pazienti.
Dagli Autori Anglosassoni è stata definita “Immune Recovery Uveitis” (IRU)
ed è caratterizzata clinicamente da una vitreite con edema maculare.
Questa sindrome colpisce unicamente gli occhi dei pazienti affetti da una
pregressa retinite da CMV e sottoposti a terapia con HAART con conseguente
rapida e consistente immunoricostituzione (una media di CD4+ di 300 cell/mmc).
Il paziente con queste caratteristiche può mostrare un rapido calo dell’acuità
visiva legato ad una vitreite e ad un edema maculare di diverso grado.
La diagnosi si basa sul rispetto delle caratteristiche sopraddette e sui
risultati di alcuni esami strumentali (fluorangiografia e OCT).
La terapia è fondata sull’utilizzo di steroide a lunga emivita per via sotto
tenoniana associato a FANS sistemici. La prognosi è molto variabile e dipende
essenzialmente dal grado di edema maculare al momento della diagnosi.
Di questa nuova sindrome rimane ancora oscuro il motivo per cui solo una minima
percentuale dei pazienti con quelle caratteristiche vada poi incontro a IRU.
Retinite
acuta da Herpes zoster :
L’Herpes
zoster è più frequente nei pazienti immunocompromessi rispetto a quelli
immunocompetenti. Al contrario l’interessamento intraoculare di questa
patologia, la retinite, non mostra alcuna differenza di incidenza nella
popolazione con infezione da HIV rispetto alla popolazione generale.
Clinicamente la retinite può presentarsi come Necrosi Retinica Acuta (NRA) o
come Necrosi Retinica Progressiva Esterna (NRPE). Questi, sono probabilmente due
aspetti clinici della medesima malattia che nel paziente con CD4 superiori a 50
cell/mm3 dà luogo alla NRA mentre in caso di CD4 inferiori a 50 cell/mm3
si verifica la NRPE.
Nella NRPE, all’esame oftalmoscopico, si evidenziano lesioni multifocali di
opacizzazione profonda della retina con tendenza a confluire. La retina colpita
appare pallida, edematosa, necrotica con poche emorragie. Caratteristica è
anche la mancanza di una vasculite. e di una reazione vitreale. Le lesioni, che
originano dalla periferia retinica, progrediscono rapidamente con o senza
coinvolgimento maculare (Fig.6).
Fig.
6 Necrosi retinica progressiva
esterna (NRPE) in fase avanzata. Tutta la retina appare pallida ed edematosa
senza segni di vitreite.
La terapia si basa sul trattamento con alte dosi di acyclovir e/o altri antivirali efficaci. La prognosi visiva è in genere pessima e l’efficacia del trattamento dipende solo parzialmente dall’entità del danno retinico al momento della diagnosi o dalla tempestività del trattamento.
Mollusco
Contagioso
Si
presenta come lesioni papulari, ombelicale centralmente, non dolenti. Le lesioni
sono localizzate sulla cute e sul bordo delle palpebre.
Nei pazienti non immunocompetenti le lesioni non sono autolimitanti e si
diffondono in gran numero e dimensioni causando anche congiuntivite e cheratite
reattiva (Fig. 7).
Fig.
7 In questa foto è ben visibile la molteplicità delle lesioni da Mollusco
Contagioso dovute all’assenza della capacità di auto limitazione che
caratterizza i pazienti con infezione da HIV.
La
terapia del Mollusco Contagioso è l’escissione chirurgica o con crioterapia.
Il
Sarcoma di Kaposi interessa raramente l’occhio e i suoi annessi.
Il tumore a livello cutaneo
appare come un nodulo rosso violaceo indolente mentre nella localizzazione
congiuntivele sembra una emorragia sotto congiuntivale.
La terapia è farmacologia (chemioterapia) e radiante.
8a
8b
Fig.8
a,b La figura 8a mostra un sarcoma di Kaposi cutaneo al canto interno
dell’occhio destro. Mentre in 8b la lesione è un sarcoma di Kaposi
congiuntivale.
Retinocoroidite
da Toxoplasma:
La
toxoplasmosi oculare colpisce la popolazione con infezione da HIV con una
frequenza uguale o inferiore rispetto alla popolazione generale ed
indipendentemente dal livello di CD4+.
Oftalmoscopicamente si evidenziano dei focolai retinici essudativo-necrotici
color giallo crema con imponente vitreite ed anche interessamento infiammatorio
della camera anteriore.
A differenza della retinite da CMV, con cui entra in diagnosi differenziale, la
retinocoroidite da Toxoplasma gondii non presenta componenti emorragiche
retiniche.
La diagnosi è quindi clinica e confortata dalla presenza di IgG anti T.gondii
nel siero.
La terapia è quella standard a base di pirimetamina e sulfadiazina e/o
clindamicina. Mentre solo nel soggetto HIV infetto, una profilassi con
trimethoprim e sulfametossazolo può ridurre la percentuale di recidive di
Toxoplasmosi oltre che di Pneumocistosi.
La
candidosi retinica è una patologia rara che colpisce con ugual frequenza sia i
pazienti immunocompromessi che quelli immunocompetenti.
L’impianto del micete a livello retinico avviene solo per via ematogena.
L’infezione da candida è in genere secondaria a cateterismo venoso oppure
all’inoculo endovena di sostanze stupefacenti contaminate.
Lo
sviluppo ed il decorso della malattia appaiono indipendenti dal livello di
immunità del paziente. L’approccio terapeutico standard rimane la vitrectomia
precoce con terapia farmacologia (Amphotericina B) intravitreale e sistemica.
Nella
coroidite da Pneumocystis cariini la lesione è caratterizzata da grosse lesioni
placoidi biancastre coroidali (Fig. 9) con scarsissimo interessamento
infiammatorio. La frequenza della malattia si è drasticamente ridotta dopo la
riduzione della pratica profilattica mediante pentamidina aereosol che preveniva
infatti l’interessamento polmonare ma non quello oculare.
Fig.9
La retinografia mostra degli esiti rotondi di atrofia corioretinica
cicatriziali post coroidite da Pneumocystis Cariini.
Altre retinocoroidite più rare sono quelle secondarie ad infezioni sistemiche come la sifilide o la tubercolosi. In questi casi la sintomatologia e l’aspetto oftalmoscopico sono sovrapponibili a quelli dei pazienti immunocompetenti.