La produzione lacrimale è regolata dalla comunicazione nervosa tra la superficie oculare e le ghiandole lacrimali, anche conosciuta come unità funzionale integrata lacrimale. Quest'ultima si compone di nervi sensoriali afferenti a partenza dalla superficie oculare, di nervi motori e autonomici efferenti che stimolano secrezione lacrimale e ammiccamento e di ghiandole secretorie (ghiandole lacrimali principali e accessorie, cellule mucipare caliciformi o goblet cells congiuntivali, ghiandole di Meibomio). Nella sindrome da disfunzione lacrimale, questa comunicazione risulta interrotta causando iperosmolarità del film lacrimale ed un circolo vizioso di infiammazione cronica della superficie oculare. L'evento cruciale nella sequenza di eventi che causano la sintomatologia da occhio secco risiede nell'iperosmolarità del film lacrimale che porta al danno dell'epitelio della superficie oculare e all'instabilità del film lacrimale.
Il fattore scatenante questo processo patologico è la disfunzione secretoria delle ghiandole lacrimali causata da molteplici fattori: età, deficit ormonali (in particolare androgeni), farmaci anticolinergici, chirurgia che danneggia i nervi corneali (es. LASIK), malattie autoimmunitarie sistemiche. Il malfunzionamento delle ghiandole lacrimali altera l'equilibrio dei componenti che stabilizzano il film lacrimale e che proteggono la superficie oculare. Questa disfunzione secretoria porta alla produzione di un film lacrimale anormale e iperosmolare. L'iperosmolarità lacrimale stimola la produzione di mediatori infiammatori e attiva la cascata dell'infiammazione.
I cambiamenti della composizione della lacrima promuovono l'infiammazione a carico della superficie oculare attraverso diversi meccanismi. Primo, c'è una diminuita secrezione di fattori antinfiammatori fisiologici come la lattoferrina da parte delle ghiandole lacrimali malfunzionanti. Secondo, c'è un'aumentata produzione di alcune citochine pro-infiammatorie (interleuchina-1 [IL-1] e fattore di necrosi tumorale-α [TNF-α]), aumentata produzione di enzimi proteolitici da parte della superficie oculare sofferente e da parte delle cellule epiteliali ghiandolari, infiltrazione dei linfociti T nei tessuti ghiandolari. Terzo, si verifica un'attivazione di citochine latente inattive e di proteasi che normalmente sono presenti nel film lacrimale con il ruolo di meccanismo di difesa precoce della superficie oculare.
L'iperosmolarità del film lacrimale che accompagna la disfunzione delle ghiandole lacrimali è uno stimolo cruciale nel processo infiammatorio. Diversi studi hanno dimostrato che cellule epiteliali corneali umane esposte in coltura a crescenti concentrazioni di cloruro di sodio producono gli stessi fattori pro-infiammatori che sono stati rilevati a livello dell'epitelio congiuntivale e del film lacrimale di pazienti affetti da sindrome da disfuzione lacrimale.
Ulteriori studi mettono in evidenza il fatto che l'iperosmolarità stimola la produzione di questi mediatori dell'infiammazione tramite l'attivazione di un gruppo di molecole di segnale intracellulari chiamate proteine chinasi attivate da mitogeno (MAPK).
L'aumento dei mediatori infiammatori a livello di film lacrimale, congiuntiva e ghiandole lacrimale dà origine ad una cascata infiammatoria sulla superficie oculare. Questo tipo di infiammazione viene evidenziato dall'aumentata espressione di molecole di adesione e di attivazione immunitaria da parte dell'epitelio congiuntivale (HLA-DR, ICAM-1).
Queste molecole funzionano attraendo e trattenendo cellule infiammatorie a livello congiuntivale. Un altro dato patologico risiede nell'aumentata concentrazione ed attività delle metalloproteinasi di matrice a livello del film lacrimale. Questi enzimi, in particolare MMP-9, giocano un ruolo cruciale nel mantenimento della funzione di barriera dell'epitelio corneale, regolando la desquamazione dell'epitelio corneale e promuovendo la regolarità della superficie corneale. Un altro meccanismo infiammatorio nella patologia da occhio secco risiede nell'aumentata apoptosi dell'epitelio congiuntivale e ghiandolare. Siccome il meccanismo esatto di apoptosi non è stato chiarito, esso può essere dovuto all'esposizione a citochine infiammatorie, come il TNF-α, oppure alla diminuita espressione di proteine anti-apoptotiche, come BCL-2.
In sintesi, il meccanismo patogenico centrale della sindrome da disfunzione lacrimale comprende l'iperosmolarità e l'instabilità del film lacrimale. L'iperosmolarità del film lacrimale causa un danno all'epitelio di superficie attivando una cascata infiammatoria a livello della superficie oculare e il rilascio di mediatori dell'infiammazione nella lacrima. Il danno epiteliale provoca perdita cellulare per apoptosi, perdita di cellule mucipare caliciformi o goblet cells congiuntivali, e ridotta produzione di mucina, causando instabilità del film lacrimale. Questa instabilità peggiora la condizione di iperosmolarità della superficie oculare e completa il circolo vizioso.