Sulfasalazina e uveite. Non è frequente associare questi due termini. Farmaco noto da oltre 80 anni, e sintetizzato negli Anni Quaranta, unendo un antibiotico sulfamidico (la sulfapiridina) a un salicilato (l'acido 5-amino-salicilico, 5-ASA), la sulfasalazina è oggi un cardine terapeutico consolidato in due ambiti ben distinti: le malattie infiammatorie croniche intestinali (colite ulcerosa e, in misura minore, malattia di Crohn) e alcune forme di artrite, in particolare l'artrite reumatoide sieronegativa e le manifestazioni articolari periferiche delle spondiloartriti.
Meno nota, anche tra gli specialisti, è l’efficacia della sulfasalazina (supportata da un livello di evidenza clinica sorprendentemente solido) nella profilassi delle recidive di uveite anteriore acuta, in particolare nelle forme associate all'antigene HLA-B27. È proprio su questo impiego della sulfasalazina, ancora oggi poco diffuso nella pratica oftalmologica quotidiana nonostante le prove a suo favore, che Francesca Marotta intervista il Prof. Giulio Maria Modorati.
Intervista al Prof. Giulio Maria Modorati
Professore, partiamo dalle basi: che cos'è la sulfasalazina e perché i nostri lettori potrebbero già conoscerla per tutt'altri motivi?
Prof. Giulio Maria Modorati: «La sulfasalazina è un farmaco che esiste dagli Anni Quaranta, nato dall'unione chimica di un antibiotico sulfamidico e di un salicilato, cioè un cugino dell'aspirina. È un farmaco che molti pazienti reumatologici o gastroenterologici conoscono bene, perché è tra i cardini della terapia della colite ulcerosa e di alcune forme di artrite, in particolare l'artrite reumatoide e le manifestazioni articolari delle spondiloartriti, quel gruppo di malattie reumatiche, tra cui la spondilite anchilosante, fortemente legate alla positività per l'antigene HLA-B27.
Quello che i nostri lettori magari non sanno è che lo stesso farmaco ha un impiego, ancora poco diffuso ma scientificamente solido, nella prevenzione delle recidive di uveite anteriore, proprio nei pazienti con questo stesso profilo genetico».
La sulfasalazina cura anche l'infiammazione delle articolazioni della colonna vertebrale, oltre a quella delle uveiti?
Prof. Giulio Maria Modorati: «Ottima domanda, ed è un punto importante da chiarire. La sulfasalazina funziona bene sull'infiammazione delle articolazioni periferiche (ginocchia, caviglie, polsi) e sull'intestino, ma gli studi disponibili non hanno dimostrato un beneficio significativo sul coinvolgimento della colonna vertebrale, che è invece la manifestazione più tipica e più invalidante della spondilite anchilosante.
Per quella componente si usano altri farmaci, in particolare i biologici anti-TNF-α o anti-IL-17. È un po' lo stesso discorso fatto per la colchicina nella Behçet: bisogna essere precisi su cosa un farmaco tratta davvero, ed è proprio l'uveite, non la colonna, il terreno dove la sulfasalazina ha dato le prove migliori».
E su questo terreno, l'uveite, quanto sono solide le prove scientifiche?
Prof. Giulio Maria Modorati: «Qui la situazione è, sorprendentemente, migliore. Abbiamo a disposizione uno studio randomizzato e controllato, per quanto condotto su un numero limitato di pazienti (ventidue, dieci trattati e dodici no) seguiti per tre anni, che ha dimostrato una riduzione significativa delle recidive nel gruppo trattato con sulfasalazina.
A questo si aggiungono altri studi, prospettici e retrospettivi, condotti negli anni successivi su casistiche più ampie, che confermano lo stesso risultato: in una casistica francese su oltre cento pazienti, ad esempio, il tasso di recidive annue è sceso da oltre due episodi a meno di uno nei pazienti trattati con sulfasalazina. Quindi sì, tra i farmaci steroid-sparing "storici" che usiamo per questa indicazione, la sulfasalazina è oggi quello con le basi scientifiche più solide».
Una domanda tecnica ma importante: questi studi hanno arruolato solo pazienti HLA-B27 positivi con una malattia reumatica conclamata, oppure anche pazienti diversi?
Prof. Giulio Maria Modorati: «Bella domanda, e la risposta onesta è: popolazioni miste, non un profilo unico. La maggior parte dei pazienti studiati era effettivamente HLA-B27 positiva e una parte consistente aveva una spondiloartrite, tipicamente la spondilite anchilosante. Ma non è affatto un criterio rigido: alcuni studi hanno arruolato anche pazienti HLA-B27 negativi, e persino casi di uveite idiopatica senza alcuna malattia sistemica associata, purché il quadro oculare fosse lo stesso, cioè un'uveite anteriore acuta ricorrente. In uno degli studi più citati, ad esempio, quasi un terzo dei pazienti non aveva la spondilite anchilosante come malattia associata.
Quello che ha guidato la scelta di iniziare la sulfasalazina non è stato quindi lo stato HLA-B27 in sé, ma la frequenza delle recidive: tipicamente tre o più episodi in un anno, oppure una recidiva a meno di tre mesi dalla precedente».
Un chiarimento per i lettori: la sulfasalazina si usa per curare l'attacco acuto di uveite, o solo per prevenire quelli futuri? E con quale dose?
Prof. Giulio Maria Modorati: «Solo per prevenire. Questo è un punto che vale la pena sottolineare: in nessuno degli studi la sulfasalazina è stata usata per trattare l'infiammazione acuta in corso. Quella si cura sempre allo stesso modo, con il cortisone in collirio e le gocce midriatiche per tenere la pupilla dilatata.
La sulfasalazina si introduce solo dopo, come terapia di fondo, quando il paziente ha già dimostrato di avere recidive frequenti, per cercare di ridurne il numero negli anni successivi. Il dosaggio è abbastanza standardizzato: si parte da 500 mg al giorno e si sale gradualmente, nel giro di qualche settimana, fino a 2 grammi al giorno, di solito divisi in due somministrazioni. Se dopo alcuni mesi la risposta non è sufficiente, si può arrivare fino a un massimo di 3 grammi al giorno».
Se le prove sono così incoraggianti, perché la sulfasalazina non è più conosciuta e utilizzata per le uveiti, anche tra gli oculisti?
Prof. Giulio Maria Modorati: «Credo sia in parte una questione di tradizione clinica e di confini tra specialità. La sulfasalazina è un farmaco 'di casa' per reumatologi e gastroenterologi, che la prescrivono di routine, ma è meno familiare per l'oculista, che tende a orientarsi su farmaci più noti in ambito oftalmologico.
Inoltre, gli studi disponibili, per quanto incoraggianti, restano relativamente datati e con numeri di pazienti non enormi, il che non ha favorito una diffusione su larga scala della prescrizione. Ma proprio per questo ritengo importante farla conoscere meglio ai pazienti e ai colleghi: è un'opzione valida, economica e con un razionale scientifico più solido di quanto si pensi, soprattutto nei pazienti con recidive frequenti di uveite anteriore HLA-B27 correlata».
Parliamo di sicurezza. Quali controlli servono e quali effetti collaterali dobbiamo conoscere?
Prof. Giulio Maria Modorati: «La sulfasalazina richiede un monitoraggio più strutturato rispetto alla colchicina, soprattutto nei primi mesi. Prima di iniziare la terapia si controllano emocromo, funzionalità epatica e renale, e nei pazienti a rischio è opportuno escludere un deficit dell'enzima G6PD, perché in questi soggetti il farmaco può causare un'anemia emolitica. Nei primi tre mesi gli esami del sangue vanno ripetuti ogni due-quattro settimane, poi più diradati una volta raggiunta la stabilità.
Gli effetti collaterali più comuni sono disturbi digestivi lievi e una colorazione arancione di urine e lacrime, del tutto innocua ma utile da conoscere per non allarmarsi. Più raramente si possono avere reazioni allergiche cutanee, anche importanti, o una riduzione dei globuli bianchi: per questo il farmaco va evitato in chi è allergico ai sulfamidici. È inoltre buona norma associare acido folico, perché la sulfasalazina ne riduce l'assorbimento intestinale».
Trattandosi di un uso off-label, la sulfasalazina per l'uveite viene rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale, o è a carico del paziente?
Prof. Giulio Maria Modorati: «È a carico del paziente, ed è giusto che i lettori lo sappiano con chiarezza. In Italia la prescrizione off-label sul singolo paziente è regolata da una legge, la n. 94 del 1998, che permette al medico di prescrivere un farmaco fuori dalla sua indicazione autorizzata, sotto la propria responsabilità e con il consenso informato del paziente, quando ci sono pubblicazioni scientifiche internazionali a supporto, condizione che per la sulfasalazina nell'uveite è soddisfatta.
Ma in questo caso il costo della terapia non è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale, anche se lo stesso farmaco è normalmente in fascia A quando prescritto per l'artrite reumatoide o la colite ulcerosa. Esiste un'altra legge, la 648 del 1996, che permetterebbe il rimborso anche per un uso off-label, ma solo se quella specifica indicazione viene inserita in un elenco ufficiale dell'AIFA, e a oggi non risulta che la sulfasalazina per l'uveite vi sia inclusa. Quindi il paziente la acquista di tasca propria in farmacia. La buona notizia è che, trattandosi di un farmaco generico disponibile da decenni, il costo mensile resta comunque contenuto, specialmente se confrontato con le alternative più moderne come i farmaci biologici».
Un'ultima domanda: colchicina o sulfasalazina, quale sceglie per un paziente con uveite anteriore ricorrente HLA-B27 positiva?
Prof. Giulio Maria Modorati: «Non le vedo come alternative in competizione, ma come due frecce diverse nello stesso arco. Se dovessi guardare solo alle evidenze scientifiche disponibili oggi, la sulfasalazina ha alle spalle uno studio randomizzato controllato e più casistiche solide, quindi la considero spesso una prima opzione ragionevole.
Ma la scelta va sempre calata sul singolo paziente: se c'è un'allergia ai sulfamidici, un deficit di G6PD, o la necessità di controlli di laboratorio più semplici da gestire, la colchicina resta un'alternativa valida, pur con un'evidenza scientifica in questa indicazione ancora preliminare. In alcuni pazienti, se il primo farmaco scelto non basta o non è tollerato, si può anche provare il secondo. La cosa più importante è non lasciare questi pazienti esposti a cicli continui di cortisone quando esistono opzioni sicure, economiche e sempre più supportate dalla letteratura scientifica».
Disclaimer medico e note legali
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Bibliografia essenziale
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A 10-year follow-up of infliximab monotherapy for refractory uveitis in Behçet's syndrome. Sci Rep. 2020. DOI: 10.1038/s41598-020-78718-z.
Legge 8 aprile 1998, n. 94 (conversione del D.L. 17 febbraio 1998, n. 23). Art. 3: disposizioni sulla prescrizione di farmaci off-label sotto la responsabilità del medico, con consenso informato del paziente.
Legge 23 dicembre 1996, n. 648, e successive modifiche (Legge 79/2014). Disposizioni sull'erogazione a carico del Servizio Sanitario Nazionale di farmaci utilizzati per indicazioni diverse da quella autorizzata, se inseriti in apposito elenco AIFA.